Na terceira temporada de 12 Monkeys, James Cole e Cassandra Railly continuam sua busca para impedir a propagação do vírus mortal que devastou a humanidade. A temporada começa com uma reviravolta dramática, quando Cole é enviado para uma linha do tempo alternativa onde sua missão fracassou e o vírus já se espalhou.
Agora, Cole precisa trabalhar com uma nova aliada, a misteriosa agente temporal Hannah, para encontrar uma maneira de voltar à linha do tempo original e impedir a disseminação do vírus.
Enquanto isso, Railly viaja pelo tempo para coletar informações cruciais sobre a origem do vírus e descobrir como evitá-lo.