Após perder a memória em um atropelamento, Samantha (Christina Applegate) viu a sua vida virar de ponta cabeça. Separada do marido e sem intimidade com a mãe, a amnésia passageira serviu como um novo recomeço para personagem.
No entanto, na tentativa de se reconciliar com os amigos e familiares, a vice-presidente de uma companhia imobiliária acaba revelando a sua ética um tanto questionável e recorrendo à velhos hábitos do passado.
Ao passar dos episódios, o ex-marido Todd (Barry Watson) percebe que Samantha está realmente diferente e que ela ainda é o amor de sua vida.
Melissa Mccarthy a nova porta-voz da comédia americana
Samantha Who? (2007-2009) contou com um roteiro divertido e ácido e também com a participação de atores que mais tarde seriam reconhecidos no gênero, ente eles, Melissa Mccarthy. Confira, a seguir, o momento em que Samantha ajuda a mãe a participar de um concurso de dança.