Na quarta e última temporada de 12 Monkeys, James Cole, Cassandra Railly e seus aliados enfrentam sua batalha final para salvar a humanidade e impedir a disseminação do vírus mortal que ameaça acabar com a vida na Terra.
Cole e Railly viajam ao futuro para um mundo pós-apocalíptico onde o vírus se espalhou e a humanidade está à beira da extinção.
Eles descobrem que a Testemunha, o inimigo misterioso que tem manipulado o tempo para seu próprio benefício, é na verdade uma pessoa que eles conhecem muito bem. Os protagonistas são forçados a confrontar seu passado e suas próprias falhas enquanto lutam para impedir a Testemunha e salvar o mundo.